Proveržis perspektyvus tyrimas: PGR pagrįsta kraujo ctDNR metilinimo technologija atveria naują MRD stebėjimo erą storosios žarnos vėžiui gydyti

Neseniai JAMA Oncology (IF 33.012) paskelbė svarbų tyrimo rezultatą [1], kurį atliko prof. Cai Guo-ring iš Fudano universiteto Vėžio ligoninės ir prof. Wang Jing iš Renji ligoninės Šanchajaus Jiao Tong universiteto Medicinos mokyklos, bendradarbiaudama su KUNYUAN BIOLOGY: „Ankstyvas pakartotinis aptikimas iki III apgamų diagnozavimo ir III rizikos. Vėžys per cirkuliuojančio naviko DNR metilinimą ir rizikos stratifikaciją). Šis tyrimas yra pirmasis pasaulyje daugiacentris tyrimas, kuriame taikoma PGR pagrįsta kraujo ctDNR daugiageninė metilinimo technologija gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pasikartojimo prognozavimui ir pasikartojimo stebėjimui, suteikiant ekonomiškesnį techninį būdą ir sprendimą, palyginti su esamais MRD aptikimo technologijos metodais, kurie, kaip tikimasi, labai pagerins gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pasikartojimo klinikinį panaudojimą ir žymiai pagerins pacientų gyvenimo prognozavimo ir išgyvenamumo kokybę. Tyrimą taip pat puikiai įvertino žurnalas ir jo redaktoriai, jis buvo įtrauktas į pagrindinį rekomendacinį dokumentą šiame numeryje, o jį peržiūrėti buvo pakviesti profesorius Juanas Ruiz-Bañobre iš Ispanijos ir profesorius Ajay Goel iš JAV. Apie tyrimą taip pat pranešė „GenomeWeb“, pirmaujanti biomedicinos žiniasklaida Jungtinėse Valstijose.

Kolorektalinis vėžys (CRC) yra dažnas piktybinis virškinamojo trakto navikas Kinijoje. 2020 m. Tarptautinės vėžio tyrimų agentūros (IARC) duomenys rodo, kad 555 000 naujų atvejų Kinijoje sudaro apie 1/3 pasaulio, o sergamumo rodiklis šoktelėjo į antrąją vietą tarp įprastų vėžio atvejų Kinijoje; 286 000 mirčių sudaro apie 1/3 pasaulio, o tai yra penkta dažniausia mirčių nuo vėžio priežastis Kinijoje. Penkta mirties priežastis Kinijoje. Pastebėtina, kad tarp diagnozuotų pacientų TNM I, II, III ir IV stadijos yra atitinkamai 18,6%, 42,5%, 30,7% ir 8,2%. Daugiau nei 80% pacientų yra vidurinės ir vėlyvosios stadijos, o 44% iš jų yra vienalaikės arba heterochroninės tolimos metastazės kepenyse ir plaučiuose, kurios rimtai paveikia išgyvenamumą, kelia pavojų mūsų gyventojų sveikatai, sukelia didelę socialinę ir ekonominę naštą. Remiantis Nacionalinio vėžio centro statistika, vidutinis metinis gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymo išlaidų padidėjimas Kinijoje siekia apie 6,9–9,2%, o pacientų asmeninės sveikatos išlaidos per vienerius metus nuo diagnozės nustatymo gali sudaryti 60% šeimos pajamų. Vėžiu sergantys pacientai kenčia nuo šios ligos ir patiria didelį ekonominį spaudimą [2].
Devyniasdešimt procentų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pažeidimų galima pašalinti chirurginiu būdu, ir kuo anksčiau navikas nustatomas, tuo didesnis penkerių metų išgyvenamumas po radikalios chirurginės rezekcijos, tačiau bendras pasikartojimo dažnis po radikalios rezekcijos vis dar yra apie 30%. Penkerių metų storosios žarnos vėžio išgyvenamumas tarp Kinijos gyventojų yra atitinkamai 90,1%, 72,6%, 53,8% ir 10,4% I, II, III ir IV stadijose.
Minimali liekamoji liga (MRD) yra pagrindinė naviko pasikartojimo priežastis po radikalaus gydymo. Pastaraisiais metais MRD aptikimo technologija kietiesiems navikams sparčiai tobulėjo, o keli sunkaus svorio stebėjimo ir intervenciniai tyrimai patvirtino, kad pooperacinė MRD būklė gali rodyti pooperacinio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pasikartojimo riziką. ctDNR tyrimo pranašumai yra neinvaziniai, paprasti, greiti, labai prieinami mėginiai ir įveikiamas naviko nevienalytiškumas.
JAV NCCN gaubtinės žarnos vėžio gairėse ir Kinijos CSCO gaubtinės žarnos vėžio gairėse teigiama, kad pooperacinės pasikartojimo rizikos nustatymui ir adjuvantinės chemoterapijos parinkimui sergant gaubtinės žarnos vėžiu, ctDNR tyrimai gali suteikti prognostinės ir nuspėjamosios informacijos, padedančios priimti sprendimus dėl adjuvantinio gydymo pacientams, sergantiems II ar III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu. Tačiau daugumoje esamų tyrimų pagrindinis dėmesys skiriamas ctDNR mutacijoms, pagrįstoms didelio našumo sekos nustatymo technologija (NGS), kurios procesas yra sudėtingas, ilgas laikas ir didelės sąnaudos [3], šiek tiek apibendrinimo trūkumas ir mažas paplitimas tarp vėžiu sergančių pacientų.
Pacientams, sergantiems III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, NGS pagrįstas ctDNR dinaminis stebėjimas kainuoja iki 10 000 USD už vieną apsilankymą ir reikalauja laukti iki dviejų savaičių. Šiame tyrime atliekant kelių genų metilinimo testą ColonAiQ®, pacientai gali turėti dinaminį ctDNR stebėjimą už dešimtadalį kainos ir gauti ataskaitą vos per dvi dienas.
Remiantis 560 000 naujų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atvejų Kinijoje kasmet, klinikiniai pacientai, daugiausia sergantys II-III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu (dalis yra apie 70 %), turi skubesnę dinaminio stebėjimo poreikį, tada MRD dinaminio storosios žarnos vėžio stebėjimo rinkos dydis kasmet pasiekia milijonus žmonių.
Matyti, kad tyrimo rezultatai turi svarbią mokslinę ir praktinę reikšmę. Atlikus plataus masto perspektyvinius klinikinius tyrimus, buvo patvirtinta, kad PGR pagrįsta kraujo ctDNR daugiagenio metilinimo technologija gali būti naudojama storosios žarnos vėžio pasikartojimo prognozavimui ir pasikartojimo stebėjimui tiek jautriai, tiek laiku, tiek ekonomiškai, todėl tikslioji medicina gali būti naudinga daugiau vėžiu sergančių pacientų. Tyrimas pagrįstas ColonAiQ®, KUNY sukurtu kelių genų metilinimo testu storosios žarnos vėžiui nustatyti, kurio klinikinė taikymo vertė ankstyvoje atrankoje ir diagnozėje patvirtinta centriniu klinikiniu tyrimu.
Gastroenterologija (IF33.88), geriausias 2021 m. tarptautinis virškinamojo trakto ligų žurnalas, pranešė apie Fudano universiteto Zhongshan ligoninės, Fudano universiteto vėžio ligoninės ir kitų autoritetingų medicinos įstaigų daugiacentrių tyrimų rezultatus kartu su KUNYAN Biological, kurie patvirtino puikų pradinį ColonAiQ® veikimą ir ankstyvą spalvinio vėžio diagnostiką bei ankstyvą spalvinio vėžio atranką. tiria galimą taikymą stebint gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio prognozę.

Siekiant toliau patvirtinti klinikinį ctDNR metilinimo taikymą rizikos stratifikacijoje, vadovaujantis gydymo sprendimams ir ankstyvo pasikartojimo stebėjimui sergant I-III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, tyrimo grupė apėmė 299 pacientus, sergančius I-III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, kuriems buvo atlikta radikali operacija ir surinkti kraujo mėginiai kiekviename dinaminiame stebėjimo taške (trijų mėnesių intervalu) per savaitę prieš operaciją ir kraujo terapiją po operacijos, vieną mėnesį po operacijos. ctDNR tyrimas.
Pirma, buvo nustatyta, kad ctDNR tyrimai gali numatyti pasikartojimo riziką storosios žarnos vėžiu sergantiems pacientams anksti, tiek prieš operaciją, tiek ankstyvą pooperacinį laikotarpį. Prieš operaciją ctDNR teigiamiems pacientams pooperacinio pasikartojimo tikimybė buvo didesnė nei prieš operaciją ctDNR neigiamiems pacientams (22,0 % > 4,7 %). Ankstyvas pooperacinis ctDNR tyrimas vis dar prognozavo pasikartojimo riziką: praėjus mėnesiui po radikalios rezekcijos, ctDNR teigiamiems pacientams pasikartojimo tikimybė buvo 17,5 karto didesnė nei neigiamiems pacientams; komanda taip pat nustatė, kad kombinuotas ctDNR ir CEA tyrimas šiek tiek pagerino pasikartojimo nustatymo efektyvumą (AUC=0,849), tačiau skirtumas nebuvo reikšmingas, palyginti su vien ctDNR (AUC=0,839) tyrimu. Skirtumas nebuvo reikšmingas, palyginti su vien ctDNR (AUC=0,839).
Klinikinis suskirstymas kartu su rizikos veiksniais šiuo metu yra pagrindinis vėžiu sergančių pacientų rizikos stratifikacijos pagrindas, o pagal dabartinę paradigmą daugelis pacientų vis dar kartojasi [4], todėl skubiai reikia geresnių stratifikavimo priemonių, nes klinikoje kartu egzistuoja per didelis ir nepakankamas gydymas. Remdamasi tuo, komanda suskirstė III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančius pacientus į skirtingus pogrupius, atsižvelgdama į klinikinio pasikartojimo rizikos vertinimą (didelė rizika (T4/N2) ir maža rizika (T1-3N1)) ir adjuvantinio gydymo laikotarpį (3/6 mėn.). Analizė parodė, kad pacientams, priklausantiems didelės rizikos ctDNR teigiamų pacientų pogrupiui, pasikartojimo dažnis buvo mažesnis, jei jiems buvo taikomas šešių mėnesių adjuvantinis gydymas; mažos rizikos pacientų, turinčių teigiamų ctDNR, pogrupyje reikšmingo skirtumo tarp adjuvantinio gydymo ciklo ir pacientų rezultatų nebuvo; tuo tarpu ctDNR neigiamų pacientų prognozė buvo žymiai geresnė nei ctDNR teigiamų pacientų ir ilgesnis pooperacinis periodas be pasikartojimo (RFS); I stadijos ir mažos rizikos II stadijos storosios žarnos vėžys Visiems ctDNR neigiamiems pacientams per dvejus metus nepasikartojo; todėl tikimasi, kad ctDNR integravimas su klinikinėmis savybėmis dar labiau optimizuos rizikos stratifikaciją ir geriau prognozuoja pasikartojimą.

1 pav. Plazmos ctDNR analizė POM1, skirta anksti nustatyti gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pasikartojimą
Kiti dinaminio ctDNR tyrimo rezultatai parodė, kad pacientams, kurių dinaminis ctDNR tyrimas buvo teigiamas, pasikartojimo rizika buvo žymiai didesnė, nei pacientams, kurių ctDNR buvo neigiama ligos pasikartojimo stebėjimo fazės metu po galutinio gydymo (po radikalios operacijos + adjuvantinės terapijos) (3ACD pav.), ir kad ctDNR anksčiau nei prieš 3 mėnesius gali reikšti naviko pasikartojimą (20). suteikia galimybę anksti nustatyti ligos pasikartojimą ir laiku įsikišti.

2 pav. ctDNR analizė, pagrįsta išilgine kohorta, siekiant nustatyti gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pasikartojimą

„Daugelis kolorektalinio vėžio transliacinės medicinos tyrimų vadovauja šiai disciplinai, ypač ctDNR pagrįstas MRD tyrimas rodo didelį potencialą pagerinti pooperacinį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu sergančių pacientų gydymą, sudarant galimybę stratifikuoti pasikartojimo riziką, vadovaujantis gydymo sprendimams ir ankstyvam pasikartojimo stebėjimui.

DNR metilinimo kaip naujojo MRD žymens pasirinkimo pranašumas, palyginti su mutacijų nustatymu, yra tas, kad jai nereikia atlikti viso naviko audinių genomo sekos nustatymo, jis yra tiesiogiai naudojamas kraujo tyrimams ir išvengiama klaidingai teigiamų rezultatų dėl somatinių mutacijų, kilusių iš normalių audinių, gerybinių ligų ir kloninės hematopoezės, nustatymo.
Šis tyrimas ir kiti susiję tyrimai patvirtina, kad ctDNR pagrįstas MRD tyrimas yra svarbiausias nepriklausomas I–III stadijos gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pasikartojimo rizikos veiksnys ir gali būti naudojamas priimant sprendimus dėl gydymo, įskaitant adjuvantinės terapijos „eskalavimą“ ir „žeminimą“.
MRD sritis sparčiai vystosi naudojant daugybę naujoviškų, labai jautrių ir specifinių tyrimų, pagrįstų epigenetika (DNR metilinimas ir fragmentomika) ir genomika (itin gilus tikslinis sekos nustatymas arba viso genomo sekos nustatymas). Tikimės, kad ColonAiQ® ir toliau organizuos didelio masto klinikinius tyrimus ir gali tapti nauju MRD tyrimų rodikliu, kuris derina prieinamumą, aukštą našumą ir įperkamumą ir gali būti plačiai naudojamas įprastinėje klinikinėje praktikoje.
Nuorodos
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Ankstyvas molekulinės liekamosios ligos nustatymas ir rizikos stratifikavimas I–III stadijų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio DNR cirkuliuojant. JAMA Oncol. 2023 m. balandžio 20 d.
[2] „Kinijos gyventojų gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio našta: ar ji pasikeitė pastaraisiais metais? , Chinese Journal of Epidemiology, Vol. 41, No. 10, 2020 October.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V ir kt. Tikslinis naujos kartos cirkuliuojančio naviko DNR sekos nustatymas, siekiant sekti minimalią liekamąją ligą esant lokalizuotam gaubtinės žarnos vėžiui. Ann Oncol. 2019 m. lapkričio 1 d.;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Nemetastazavusio gaubtinės žarnos vėžio adjuvantinės terapijos tobulinimas, nauji standartai ir perspektyvos. Cancer Treat Rev. 2019;75:1–11.