Proveržinis perspektyvinis tyrimas: PGR pagrįsta kraujo ctDNR metilinimo technologija atveria naują MRD stebėjimo erą kolorektalinio vėžio atveju

Neseniai žurnalas „JAMA Oncology“ (IF 33.012) paskelbė svarbų tyrimo rezultatą [1], kurį atliko Fudano universiteto Vėžio ligoninės prof. Cai Guo-ring ir Šanchajaus Jiao Tong universiteto Medicinos mokyklos Renji ligoninės prof. Wang Jing komanda, bendradarbiaudama su KUNYUAN BIOLOGY: „Ankstyvas molekulinių liekamųjų ligų nustatymas ir I–III stadijos kolorektalinio vėžio rizikos stratifikavimas naudojant cirkuliuojančios naviko DNR metilinimą ir rizikos stratifikavimą““. Šis tyrimas yra pirmasis daugiacentris tyrimas pasaulyje, kuriame taikoma PGR pagrįsta kraujo ctDNR daugiageno metilinimo technologija kolorektalinio vėžio pasikartojimo prognozavimui ir pasikartojimo stebėjimui, suteikiant ekonomiškesnį techninį kelią ir sprendimą, palyginti su esamais MRD aptikimo technologijos metodais, ir tikimasi, kad tai labai pagerins klinikinį kolorektalinio vėžio pasikartojimo prognozavimo ir stebėjimo taikymą bei žymiai pagerins pacientų išgyvenamumą ir gyvenimo kokybę. Tyrimas taip pat sulaukė didelio žurnalo ir jo redaktorių įvertinimo ir buvo įtrauktas į šio numerio pagrindinių rekomendacijų sąrašą, o jį recenzuoti buvo pakviesti profesorius Juan Ruiz-Bañobre iš Ispanijos ir profesorius Ajay Goel iš Jungtinių Valstijų. Apie tyrimą taip pat pranešė „GenomeWeb“ – pirmaujanti biomedicinos žiniasklaidos priemonė Jungtinėse Valstijose.

Storosios ir tiesiosios žarnos vėžys (GRC) yra dažnas piktybinis virškinamojo trakto navikas Kinijoje. 2020 m. Tarptautinės vėžio tyrimų agentūros (IARC) duomenys rodo, kad 555 000 naujų atvejų Kinijoje sudaro apie 1/3 pasaulio gyventojų, o sergamumo rodiklis šoktelėjo į antrąją vietą tarp dažniausiai pasitaikančių vėžio atvejų Kinijoje; 286 000 mirčių sudaro apie 1/3 pasaulio gyventojų, ir tai yra penkta pagal dažnumą mirties nuo vėžio priežastis Kinijoje. Penktoji mirties priežastis Kinijoje. Pažymėtina, kad tarp diagnozuotų pacientų I, II, III ir IV TNM stadijos sudaro atitinkamai 18,6 %, 42,5 %, 30,7 % ir 8,2 %. Daugiau nei 80 % pacientų yra vidurinėje ir vėlyvoje stadijose, o 44 % jų turi vienalaikių arba heterochroninių tolimųjų metastazių kepenyse ir plaučiuose, kurios smarkiai paveikia išgyvenamumą, kelia pavojų mūsų gyventojų sveikatai ir sukelia didelę socialinę bei ekonominę naštą. Remiantis Nacionalinio vėžio centro statistika, vidutinis metinis kolorektalinio vėžio gydymo išlaidų padidėjimas Kinijoje siekia apie 6,9–9,2 %, o pacientų asmeninės sveikatos išlaidos per vienerius metus nuo diagnozės nustatymo gali sudaryti 60 % šeimos pajamų. Vėžiu sergantys pacientai kenčia nuo šios ligos ir patiria didelį ekonominį spaudimą [2].
Devynisdešimt procentų kolorektalinio vėžio pažeidimų galima pašalinti chirurginiu būdu, ir kuo anksčiau aptinkamas navikas, tuo didesnis penkerių metų išgyvenamumas po radikalios chirurginės rezekcijos, tačiau bendras atsinaujinimo dažnis po radikalios rezekcijos vis tiek yra apie 30 %. Penkerių metų kolorektalinio vėžio išgyvenamumas Kinijos populiacijoje yra atitinkamai 90,1 %, 72,6 %, 53,8 % ir 10,4 % I, II, III ir IV stadijų atvejais.
Minimali liekamoji liga (MRD) yra pagrindinė naviko atsinaujinimo priežastis po radikalaus gydymo. Pastaraisiais metais sparčiai tobulėjo kietųjų navikų MRD nustatymo technologija, o keli svarbūs stebėjimo ir intervenciniai tyrimai patvirtino, kad pooperacinė MRD būsena gali rodyti pooperacinio kolorektalinio vėžio atsinaujinimo riziką. ctDNR tyrimas turi privalumų, nes yra neinvazinis, paprastas, greitas, turi didelį mėginių prieinamumą ir įveikia naviko heterogeniškumą.
JAV NCCN gaubtinės žarnos vėžio gairėse ir Kinijos CSCO kolorektalinio vėžio gairėse teigiama, kad nustatant pooperacinę recidyvo riziką ir parenkant adjuvantinę chemoterapiją gaubtinės žarnos vėžio atveju, ctDNR tyrimas gali suteikti prognostinės ir nuspėjamosios informacijos, padedančios priimti sprendimus dėl adjuvantinio gydymo pacientams, sergantiems II arba III stadijos gaubtinės žarnos vėžiu. Tačiau dauguma esamų tyrimų sutelkti į ctDNR mutacijas, pagrįstas didelio našumo sekoskaitos technologija (NGS), kuriai būdingas sudėtingas procesas, ilgas pradžios laikas ir didelė kaina [3], šiek tiek trūksta apibendrinamumo ir yra mažai paplitusi tarp vėžiu sergančių pacientų.
III stadijos kolorektaliniu vėžiu sergantiems pacientams NGS pagrįstas ctDNR dinaminis stebėjimas kainuoja iki 10 000 USD už vieną vizitą ir reikalauja iki dviejų savaičių laukimo laikotarpio. Šiame tyrime atlikus daugiageninio metilinimo testą „ColonAiQ®“, pacientai gali atlikti dinaminį ctDNR stebėjimą už dešimtadalį kainos ir gauti ataskaitą vos per dvi dienas.
Atsižvelgiant į tai, kad Kinijoje kasmet diagnozuojama 560 000 naujų kolorektalinio vėžio atvejų, klinikiniams pacientams, daugiausia sergantiems II–III stadijos kolorektaliniu vėžiu (dalis sudaro apie 70 %), dinaminio stebėjimo poreikis yra didesnis, todėl kolorektalinio vėžio MRD dinaminio stebėjimo rinkos dydis kasmet pasiekia milijonus žmonių.
Matyti, kad tyrimo rezultatai turi svarbią mokslinę ir praktinę reikšmę. Atlikus didelio masto perspektyvinius klinikinius tyrimus, patvirtinta, kad PGR pagrįsta kraujo ctDNR daugiageninė metilinimo technologija gali būti naudojama kolorektalinio vėžio atsinaujinimo prognozavimui ir stebėsenai, pasižymint tiek jautrumu, tiek savalaikiškumu, tiek ekonomiškumu, taip sudarydama geresnes sąlygas tiksliosios medicinos taikymui, kad ji būtų naudinga daugiau vėžiu sergančių pacientų. Tyrimas pagrįstas „ColonAiQ®“ – daugiageniniu metilinimo testu kolorektaliniam vėžiui, kurį sukūrė KUNY, o jo klinikinės taikymo vertė ankstyvoje atrankoje ir diagnostikoje buvo patvirtinta centriniu klinikiniu tyrimu.
„Gastroenterology“ (IF33.88), svarbiausias tarptautinis virškinimo trakto ligų srities žurnalas, paskelbė daugiacentrių tyrimų rezultatus, atliktus Fudano universiteto Zhongshan ligoninės, Fudano universiteto vėžio ligoninės ir kitų autoritetingų medicinos įstaigų kartu su KUNYAN Biological. Tyrimai patvirtino puikų „ColonAiQ® ChangAiQ®“ veiksmingumą ankstyvoje kolorektalinio vėžio patikroje ir diagnostikoje, ir iš pradžių tyrinėjo jo galimybes stebėti kolorektalinio vėžio prognozę.

Siekdama dar labiau patvirtinti klinikinį ctDNR metilinimo taikymą rizikos stratifikacijoje, gydymo sprendimų priėmimo ir ankstyvo recidyvo stebėjimo srityse sergant I-III stadijos kolorektaliniu vėžiu, tyrimų grupėje buvo 299 pacientai, sergantys I-III stadijos kolorektaliniu vėžiu, kuriems buvo atlikta radikali operacija, ir kiekvienu stebėjimo momentu (kas tris mėnesius) buvo surinkti kraujo mėginiai per savaitę prieš operaciją, mėnesį po operacijos ir pooperacinės adjuvantinės terapijos metu dinaminiam kraujo ctDNR tyrimui.
Pirma, nustatyta, kad ctDNR tyrimas gali numatyti kolorektaliniu vėžiu sergančių pacientų atsinaujinimo riziką ankstyvoje stadijoje, tiek prieš operaciją, tiek ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu. Pacientams, kuriems buvo nustatyta ctDNR teigiama, pooperacinio atsinaujinimo tikimybė buvo didesnė nei pacientams, kuriems nebuvo nustatyta ctDNR neigiama (22,0 % > 4,7 %). Ankstyvas pooperacinis ctDNR tyrimas vis tiek leido numatyti atsinaujinimo riziką: praėjus mėnesiui po radikalios rezekcijos, pacientams, kuriems buvo nustatyta ctDNR teigiama, vėžio atsinaujinimo tikimybė buvo 17,5 karto didesnė nei pacientams, kuriems nebuvo nustatyta ctDNR; komanda taip pat nustatė, kad kombinuoti ctDNR ir CEA tyrimai šiek tiek pagerino atsinaujinimo nustatymo rezultatus (AUC = 0,849), tačiau skirtumas nebuvo reikšmingas, palyginti su vien tik ctDNR (AUC = 0,839) tyrimu. Skirtumas nebuvo reikšmingas, palyginti su vien tik ctDNR tyrimu (AUC = 0,839).
Klinikinis stadijos nustatymas kartu su rizikos veiksniais šiuo metu yra pagrindinis vėžiu sergančių pacientų rizikos stratifikacijos pagrindas, ir dabartinėje paradigmoje daugeliui pacientų liga vis dar pasikartoja [4], todėl skubiai reikia geresnių stratifikavimo priemonių, nes klinikoje kartu egzistuoja ir per didelis, ir per mažas gydymas. Remdamasi tuo, komanda suskirstė pacientus, sergančius III stadijos kolorektaliniu vėžiu, į skirtingus pogrupius pagal klinikinio pasikartojimo rizikos vertinimą (didelė rizika (T4/N2) ir maža rizika (T1-3N1)) ir adjuvantinio gydymo laikotarpį (3/6 mėnesiai). Analizė parodė, kad didelės rizikos ctDNR teigiamų pacientų pogrupio pacientams pasikartojimo dažnis buvo mažesnis, jei jie gavo šešis mėnesius adjuvantinio gydymo; mažos rizikos ctDNR teigiamų pacientų pogrupyje reikšmingo skirtumo tarp adjuvantinio gydymo ciklo ir pacientų rezultatų nebuvo; tuo tarpu ctDNR neigiamų pacientų prognozė buvo žymiai geresnė nei ctDNR teigiamų pacientų ir ilgesnis pooperacinis laikotarpis be pasikartojimo (RFS); I ir mažos rizikos II stadijos kolorektalinis vėžys. Visiems ctDNR neigiamiems pacientams per dvejus metus liga nepasikartojo; Todėl tikimasi, kad ctDNR integracija su klinikiniais požymiais dar labiau optimizuos rizikos stratifikaciją ir geriau prognozuos pasikartojimą.

1 pav. Plazmos ctDNR analizė POM1 ankstyvam kolorektalinio vėžio atsinaujinimo nustatymui
Tolesni dinaminio ctDNR tyrimo rezultatai parodė, kad ligos atsinaujinimo stebėjimo fazėje po galutinio gydymo (po radikalios operacijos + adjuvantinės terapijos) pacientams, kuriems nustatytas teigiamas dinaminis ctDNR tyrimas, pasikartojimo rizika buvo žymiai didesnė nei pacientams, kuriems ctDNR tyrimas neigiamas (3ACD pav.), ir kad ctDNR gali parodyti naviko atsinaujinimą iki 20 mėnesių anksčiau nei vaizdiniai tyrimai (3B pav.), o tai suteikia galimybę anksti nustatyti ligos atsinaujinimą ir laiku imtis intervencijų.

2 pav. Išilginės kohortos ctDNR analizė, skirta kolorektalinio vėžio atsinaujinimui nustatyti

„Daugybė transliacinės medicinos tyrimų, skirtų kolorektaliniam vėžiui, pirmauja šioje disciplinoje, ypač ctDNR pagrįstas MRD tyrimas rodo didelį potencialą pagerinti pooperacinį kolorektalinio vėžio pacientų gydymą, suteikiant galimybę stratifikuoti recidyvo riziką, nukreipti gydymo sprendimus ir anksti stebėti recidyvą.“

DNR metilinimo, kaip naujo MRD žymens, pasirinkimo pranašumas, palyginti su mutacijų nustatymu, yra tas, kad nereikia atlikti viso genomo sekoskaitos naviko audiniuose, jis tiesiogiai naudojamas kraujo tyrimams ir vengia klaidingai teigiamų rezultatų dėl somatinių mutacijų, kilusių iš normalių audinių, gerybinių ligų ir kloninės hematopoezės, nustatymo.
Šis ir kiti susiję tyrimai patvirtina, kad ctDNR pagrįstas MRD tyrimas yra svarbiausias nepriklausomas I–III stadijos kolorektalinio vėžio atsinaujinimo rizikos veiksnys ir gali būti naudojamas priimant sprendimus dėl gydymo, įskaitant adjuvantinės terapijos „eskalavimą“ ir „mažinimą“. MRD yra svarbiausias nepriklausomas I–III stadijos kolorektalinio vėžio atsinaujinimo po operacijos rizikos veiksnys.
MRD sritis sparčiai vystosi, atsiranda daug novatoriškų, labai jautrių ir specifinių tyrimų, pagrįstų epigenetika (DNR metilinimu ir fragmentomika) ir genomika (itin giliu tiksliniu sekvenavimu arba viso genomo sekvenavimu). Tikimės, kad „ColonAiQ®“ ir toliau organizuos didelio masto klinikinius tyrimus ir gali tapti nauju MRD tyrimų rodikliu, kuris apjungia prieinamumą, aukštą našumą ir įperkamumą, ir gali būti plačiai naudojamas įprastinėje klinikinėje praktikoje.“
Nuorodos
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Ankstyva molekulinių liekamųjų ligų diagnostika ir I–III stadijos kolorektalinio vėžio rizikos stratifikacija cirkuliuojančios naviko DNR metilinimo būdu. JAMA Oncol. 2023 m. balandžio 20 d.
[2] „Garbės ir tiesiosios žarnos vėžio našta Kinijos gyventojams: ar ji pasikeitė pastaraisiais metais?“, „Chinese Journal of Epidemiology“, t. 41, Nr. 10, 2020 m. spalis.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V ir kt. Tikslinis naujos kartos cirkuliuojančios naviko DNR sekoskaitos tyrimas minimaliam likusiam ligos laipsniui lokalizuotame gaubtinės žarnos vėžyje sekti. Ann Oncol. 2019 m. lapkričio 1 d.; 30 (11): 1804–1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Adjuvantinės terapijos, skirtos nemetastazavusiam gaubtinės žarnos vėžiui gydyti, tobulinimas: nauji standartai ir perspektyvos. Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.