III fazės duomenys apie naują Kinijos geriamąjį karūninį vaistą NEJM rodo, kad veiksmingumas nėra prastesnis nei Paxlovid

Anksti gruodžio 29 d. NEJM internete paskelbė naują klinikinio III fazės naujojo Kinijos koronaviruso VV116 tyrimą. Rezultatai parodė, kad VV116 buvo ne blogesnis už Paxlovid (nematovirą / ritonavirą) klinikinio pasveikimo trukmę ir turėjo mažiau nepageidaujamų reiškinių.

Vaizdo šaltinis: NEJM

Vidutinis atsigavimo laikas 4 dienos, nepageidaujamų reiškinių dažnis 67,4 %

VV116 yra geriamasis nukleozidinis vaistas nuo naujojo koronaviruso (SARS-CoV-2), sukurtas bendradarbiaujant su Junsit ir Wang Shan Wang Shui, ir yra RdRp inhibitorius kartu su Gilead remdesiviru, Merck Sharp & Dohme molnupiraviru ir Real Biologics azelvudinu.

2021 m. Uzbekistane buvo baigtas II fazės klinikinis VV116 tyrimas. Tyrimo rezultatai parodė, kad VV116 grupė gali geriau pagerinti klinikinius simptomus ir žymiai sumažinti progresavimo iki kritinės formos ir mirties riziką, palyginti su kontroline grupe. Remiantis teigiamais šio tyrimo rezultatais, VV116 buvo patvirtintas Uzbekistane gydyti pacientus, sergančius vidutinio sunkumo ar sunkiu COVID-19, ir tapo pirmuoju nauju geriamuoju vaistu nuo koronarinės ligos, patvirtintu prekybai užsienyje Kinijoje [1].

Šis III fazės klinikinis tyrimas[2] (NCT05341609), kuriam vadovavo Šanchajaus Ruijin ligoninės prof. Zhao Ren, Šanchajaus Renji ligoninės prof. Gaoyuanas ir Šanchajaus Ruijin ligoninės akademikas Ning Guangas, buvo baigtas per Omicron varianto (B.1.1.529) sukeltą protrūkį nuo kovo iki gegužės mėn. VV116, palyginti su Paxlovid, skirtas ankstyvam lengvo ar vidutinio sunkumo COVID-19 sergančių pacientų gydymui. Tikslas buvo įvertinti VV116, palyginti su Paxlovid, veiksmingumą ir saugumą ankstyvam pacientų, sergančių lengvu ar vidutinio sunkumo COVID-19, gydymui.

Vaizdo šaltinis: 2 nuoroda

2022 m. balandžio 4 d.–gegužės 2 d. buvo atliktas daugiacentris, stebėtojų aklas, atsitiktinių imčių, kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 822 suaugusieji Covid-19 pacientai, kuriems yra didelė progresavimo rizika ir kuriems būdingi lengvi ar vidutinio sunkumo simptomai, siekiant įvertinti dalyvių iš septynių Šanchajaus (Kinija) ligoninių tinkamumą. Galiausiai 771 dalyvis gavo VV116 (384, 600 mg kas 12 valandų 1 dieną ir 300 mg kas 12 valandų 2–5 dienomis) arba Paxovid (387, 300 mg nimatuviro + 100 mg ritonaviro kas 12 valandų 5 dienas) kaip geriamąjį vaistą.

Šio klinikinio tyrimo rezultatai parodė, kad ankstyvas lengvo ir vidutinio sunkumo COVID-19 gydymas VV116 atitiko klinikiniame protokole numatytą pirminį vertinamąjį tašką (laiką iki ilgalaikio klinikinio pasveikimo): vidutinis laikas iki klinikinio pasveikimo buvo 4 dienos VV116 grupėje ir 5 dienos Paxlovid grupėje (rizikos santykis, 1,17; 95% PI iki ..16 apatinės ribos).

Klinikinio atsigavimo laiko palaikymas

Pirminės ir antrinės veiksmingumo baigtys (išsami populiacijos analizė)

Vaizdo šaltinis: 2 nuoroda

Kalbant apie saugumą, dalyviai, vartoję VV116, pranešė apie mažiau nepageidaujamų reiškinių (67,4 %) nei tie, kurie vartojo Paxlovid (77,3 %) per 28 dienas, o 3/4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo mažesnis VV116 (2,6 %) nei Paxlovid (5,7 %).

Nepageidaujami įvykiai (saugūs žmonės)

Vaizdo šaltinis: 2 nuoroda

Ginčai ir klausimai

2022 m. gegužės 23 d. Juniper paskelbė, kad III fazės klinikinis VV116 ir PAXLOVID registravimo tyrimas, skirtas ankstyvam lengvo ar vidutinio sunkumo COVID-19 gydymui (NCT05341609), atitiko pagrindinį tyrimo baigtį.

Vaizdo šaltinis: 1 nuoroda

Tuo metu, kai trūko tyrimo detalių, ginčai dėl III fazės tyrimo buvo dvejopi: pirma, tai buvo vienkartinis aklas tyrimas ir, nesant placebo kontrolės, buvo baiminamasi, kad bus sunku visiškai objektyviai įvertinti vaistą; antra, buvo klausimų dėl klinikinių pasekmių.

Klinikiniai Juniper įtraukimo kriterijai yra (i) teigiami naujojo vainiko tyrimo rezultatai, (ii) vienas ar keli lengvi arba vidutinio sunkumo COVID-19 simptomai ir (iii) pacientai, kuriems yra didelė rizika susirgti COVID-19, įskaitant mirtį. Tačiau vienintelė pirminė klinikinė baigtis yra „laikas iki ilgalaikio klinikinio pasveikimo“.

Prieš pat paskelbimą, gegužės 14 d., Juniper patikslino klinikinius galutinius parametrus, pašalindama vieną iš pirminių klinikinių vertinamųjų baigčių – „pavertimo į sunkią ligą ar mirtį proporciją“ [3].

Vaizdo šaltinis: 1 nuoroda

Šie du pagrindiniai nesutarimų klausimai taip pat buvo konkrečiai aptarti paskelbtame tyrime.

Dėl staigaus Omicron protrūkio placebo tablečių, skirtų Paxlovid, gamyba nebuvo baigta iki tyrimo pradžios, todėl tyrėjai negalėjo atlikti šio tyrimo naudojant dvigubai aklą, dvigubai padirbtą dizainą. Kalbant apie vienkartinį klinikinio tyrimo aspektą, Juniper teigė, kad protokolas buvo sudarytas po bendravimo su reguliavimo institucijomis ir kad vienkartinio aklo planas reiškia, kad nei tyrėjas (įskaitant tyrimo baigties vertintoją), nei užsakovas nežinos konkretaus terapinio vaisto paskirstymo, kol galutinė duomenų bazė nebus užrakinta tyrimo pabaigoje.

Iki galutinės analizės atlikimo nė vienas iš tyrimo dalyvių nepatyrė mirties ar progresavimo iki sunkaus Covid-19 įvykio, todėl negalima daryti išvadų apie VV116 veiksmingumą užkertant kelią progresavimui iki sunkaus ar kritinio Covid-19 ar mirties. Duomenys parodė, kad vidutinis laikas nuo atsitiktinės atrankos iki ilgalaikio su Covid-19 susijusių tikslinių simptomų regresijos buvo 7 dienos (95 % PI, 7–8) abiejose grupėse (rizikos koeficientas 1,06; 95 % PI, 0,91–1,22) [2]. Nesunku paaiškinti, kodėl buvo pašalinta pirminė vertinamoji baigtis „virtimo į sunkią ligą ar mirtį greitis“, kuri iš pradžių buvo nustatyta prieš tyrimo pabaigą.

2022 m. gegužės 18 d. žurnale Emerging Microbes & Infections buvo paskelbti pirmojo klinikinio VV116 tyrimo su pacientais, užsikrėtusiais Omicron variantu [4], rezultatai – atviras, perspektyvus kohortinis tyrimas, kuriame dalyvavo 136 patvirtinti pacientai.

Tyrimo duomenys parodė, kad pacientams, sergantiems Omicron infekcija, vartojusiems VV116 per 5 dienas nuo pirmojo teigiamo nukleorūgščių testo, nukleorūgščių regresijos laikas buvo 8,56 dienos, tai yra mažiau nei 11,13 dienos kontrolinėje grupėje. VV116 skyrimas simptominiams pacientams per šio tyrimo laikotarpį (2–10 dienų nuo pirmojo teigiamo nukleorūgščių testo) sutrumpino laiką iki nukleorūgščių regresijos visiems pacientams. Kalbant apie vaistų saugumą, VV116 gydymo grupėje nebuvo pastebėta jokių rimtų nepageidaujamų poveikių.

Vaizdo šaltinis: 4 nuoroda

Vykdomi trys klinikiniai VV116 tyrimai, iš kurių du yra III fazės lengvo ar vidutinio sunkumo COVID-19 tyrimai (NCT05242042, NCT05582629). Kitas vidutinio sunkumo ir sunkaus COVID-19 tyrimas yra tarptautinis daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas III fazės klinikinis tyrimas (NCT05279235), skirtas įvertinti VV116 veiksmingumą ir saugumą, palyginti su standartiniu gydymu. Remiantis Juniper pranešimu, pirmasis pacientas buvo įtrauktas ir jam buvo suteikta dozė 2022 m.

Vaizdo šaltinis: clinicaltrials.gov

Nuorodos:

[1]Junshi Biotech: pranešimas apie III fazės registruoto klinikinio VV116 ir PAXLOVID tyrimo, skirto ankstyvam lengvo ar vidutinio sunkumo COVID-19 gydymui, pagrindinį galutinį tašką

2 Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Omicron infekcijų profilis ir vakcinacijos būklė tarp 1881 kepenų transplantacijos recipiento: kelių centrų retrospektyvinė kohorta. Emerging Microbes & Infections 11:1, psl. 2636-2644.